Czopki z etoricoxibem – nowe rozwiązanie w leczeniu hemoroidów

Czym są hemoroidy i jakie objawy je charakteryzują?

Hemoroidy, znane również jako żylaki odbytu, to wybrzuszone naczynia żylne w dolnej części odbytnicy i odbytu, przypominające żylaki. Występują one zarówno wewnętrznie (powyżej linii grzebieniastej, pokryte nabłonkiem walcowatym), jak i zewnętrznie (poniżej linii grzebieniastej, pokryte nabłonkiem płaskim). Choroba hemoroidalna to przede wszystkim proces zapalny splotów hemoroidalnych, objawiający się bólem, krwawieniem podczas defekacji, świądem, obrzękiem, dyskomfortem, wyczuwalnymi guzkami wewnątrz lub wokół odbytu, uczuciem niepełnego wypróżnienia oraz wydzieliną śluzową z odbytu.

Jakie czynniki i terapie wpływają na leczenie hemoroidów?

Do czynników przyczyniających się do rozwoju hemoroidów należą długotrwałe zaparcia, nadmierny ucisk na odbytnicę, biegunka, otyłość, starzenie się, ciąża i nadmierne stosowanie środków przeczyszczających. Mimo niskiej śmiertelności, hemoroidy znacząco obniżają jakość życia pacjentów. Dostępne metody leczenia obejmują procedury nieoperacyjne (modyfikacja stylu życia i farmakoterapia) oraz chirurgiczne. Pacjenci często starają się unikać kosztownych zabiegów chirurgicznych, które również lekarze traktują jako ostateczną opcję terapeutyczną. W początkowym stadium zalecane są zmiany stylu życia, w tym kontrola diety i regularna aktywność fizyczna. Jeśli te działania okazują się niewystarczające, wprowadza się leczenie farmakologiczne, które ma na celu złagodzenie bólu, kontrolę stanu zapalnego, zmniejszenie obrzęku, kontrolę nadmiernej utraty krwi oraz złagodzenie biegunek i zaparć.

W przypadku silnego bólu pacjenci oczekują natychmiastowej ulgi przed wdrożeniem innych metod leczenia. W tym celu stosuje się maści, kremy i czopki zawierające niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), z antybiotykami lub bez nich, oraz środki znieczulające. Czopki są idealne w przypadku wewnętrznych hemoroidów, gdzie wprowadza się je do odbytu po wypróżnieniu, podczas gdy maści i kremy są odpowiednie dla hemoroidów zewnętrznych. Co więcej, czopki mogą zapewnić natychmiastowe lub przedłużone działanie w porównaniu do maści i kremów. Wszystkie te formy dawkowania są odpowiednie do aplikacji miejscowej, zapewniają natychmiastową ulgę i pozwalają uniknąć efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, przy minimalnych wadach związanych z wyciekiem i plamami na ubraniach.

Jak działają NLPZ i co wyróżnia etoricoxib?

W przypadku nieznośnego bólu przed lub po zabiegu chirurgicznym oraz w celu zmniejszenia stanu zapalnego najczęściej przepisuje się NLPZ. Działają one głównie poprzez hamowanie dwóch izoform enzymów cyklooksygenazy (COX). Enzymy COX odgrywają istotną rolę w produkcji prostaglandyn, które są elementami w organizmie przyczyniającymi się do bólu i stanu zapalnego. Konwencjonalne, nieselektywne NLPZ hamują zarówno enzymy COX-1, jak i COX-2. Jednak inhibitory COX mają działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Główne działania niepożądane obejmują podrażnienie przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienia z przewodu pokarmowego i perforację. Inne powiązane działania niepożądane to wrzody trawienne, zgaga, dyspepsja i nudności. Działania niepożądane dotyczące górnego odcinka przewodu pokarmowego są zgłaszane częściej i można je złagodzić poprzez unikanie kontaktu z błoną śluzową żołądka.

Etoricoxib jest selektywnym inhibitorem COX-2 stosowanym jako przeciwzapalny lek przeciwbólowy. Chociaż jest przepisywany w chorobie zwyrodnieniowej stawów, reumatoidalnym zapaleniu stawów, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i przez ograniczony czas w dnie moczanowej, hamuje COX-2 w sposób zależny od dawki, nie blokując COX-1 w zakresie dawek terapeutycznych. Etoricoxib wykazuje 106-krotną selektywność wobec COX-2 i ma mniej działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego w porównaniu do innych coksybów z grupą sulfonową, np. rofekoksybu.

Jak opracowano formułę czopków z etoricoxibem?

Biorąc pod uwagę intrygujące i istotne cechy czopków oraz identyfikując nietolerancję górnego odcinka przewodu pokarmowego na inhibitory COX, celem badania było przygotowanie i scharakteryzowanie czopków z etoricoxibem do łagodzenia bólu i odpowiedzi przeciwzapalnej w hemoroidach. W badaniu przygotowano czopki z etoricoxibem, używając żelatyny i gliceryny jako bazy, a sformułowane czopki oceniono pod kątem jednorodności, zmienności masy, jednolitości zawartości, twardości, analizy tekstury i uwalniania leku.

W badaniu wykorzystano etoricoxib otrzymany od Sanofi India Ltd., żelatynę w proszku zakupioną od SRL Lab Pvt. Ltd. oraz glicerol od Merck Life Science Pvt. Ltd. Do analizy wykorzystano spektroskopię UV-Vis, aparat do badania rozpuszczalności, tester dezintegracji, tester twardości Monsanto, analizator tekstury oraz inne niezbędne urządzenia laboratoryjne. Kompatybilność leku z substancjami pomocniczymi oceniono za pomocą spektroskopii FTIR.

Czopki z etoricoxibem przygotowano poprzez dodanie gliceryny do wymaganej objętości i ogrzanie do temperatury 120°C. Następnie dodano precyzyjnie odważoną ilość żelatyny, mieszając do całkowitego rozpuszczenia. Utrzymując stałą temperaturę, dodawano obliczoną ilość leku i wody, aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Mieszaninę przelano do wstępnie oczyszczonych i nasmarowanych gliceryną form do czopków, które następnie przechowywano w lodówce w temperaturze 4±0,5°C. Po dwóch godzinach przygotowane czopki zebrano, owinięto w papier pergaminowy i przechowywano w chłodnym, suchym miejscu.

Jakie wyniki uzyskano w badaniach czopków?

Przygotowane czopki poddano ocenie pod kątem wyglądu fizycznego, jednorodności, twardości, zmienności masy, jednolitości zawartości, czasu rozpadu i analizy tekstury. Przeprowadzono również badania rozpuszczalności, analizę kinetyki uwalniania leku oraz różnicową kalorymetrię skaningową (DSC) w celu oceny stabilności termicznej formulacji.

Wyniki badań FTIR potwierdziły brak interakcji między etoricoxibem a substancjami pomocniczymi. Wszystkie przygotowane czopki miały lekko żółtawy kolor i były nieprzezroczyste, o stożkowym kształcie bez pęknięć. Czopki z partii SB2 wykazały najlepszą jednorodność, gładkość i brak suchości. Różne partie czopków wykazały różne wartości twardości, przy czym czopki SB2 wykazały najwyższą twardość (7,50±0,50 kg/cm³), co może być przypisane wyższemu stężeniu żelatyny w tej partii.

Wartości zmienności masy mieściły się w akceptowalnych granicach, a jednolitość zawartości dla wszystkich partii wynosiła od 66,98% do 80,76% z bardzo niskim odchyleniem standardowym. Czas rozpadu był najdłuższy dla czopków SB2, co również może wynikać z wyższego stężenia żelatyny w tej partii.

Analiza tekstury wykazała, że czopki SB1 i SB3 miały najwyższe siły adhezyjne, co może wynikać z obecności wyższego stosunku gliceryny do żelatyny. Czopki SB2 wykazały najniższą siłę adhezyjną wśród wszystkich pozostałych partii. Stringiness zmniejszała się wraz ze wzrostem stężenia gliceryny, ale zwiększała się wraz ze wzrostem stężenia żelatyny.

Badania uwalniania in vitro wykazały, że SB3 zapewniał najszybsze uwalnianie leku (91,47±17,74% w ciągu 6 godzin), ponieważ miał stosunek żelatyny do gliceryny wynoszący 0,31. SB1 indukował całkowite uwolnienie leku w ciągu 12 godzin (99,08±3,40%). Uwalnianie leku z SB2 i SB4 było prawie takie samo (odpowiednio 98,14±13,50% i 97,12±26,66%) w ciągu 10 godzin. Uwalnianie leku ze wszystkich sformułowanych partii czopków, z wyjątkiem SB4, było odpowiednio wspierane przez kinetykę uwalniania leku zerowego i pierwszego rzędu. Uwalnianie leków z SB4 okazało się oparte na kinetyce pierwszego rzędu. Uwalnianie leków z czopków było również zgodne z modelem Higuchiego.

Analiza DSC potwierdziła, że żelatyna zachowuje swoją strukturę polimerową w zakresie temperatur od 30°C do 120°C. Nie zaobserwowano również modyfikacji w termogramie podczas badania stabilności przygotowanych czopków w temperaturze od 4°C do 120°C, co wskazuje na stabilność przygotowanych czopków w tym zakresie temperatur. Termogram DSC potwierdził również stabilność aktywnej cząsteczki w zakresie temperatur od 30°C do 150°C.

Przygotowane czopki wykazały dobrą jednorodność przez okres 21 dni podczas przechowywania w temperaturze 4°C. Nie zaobserwowano widocznych różnic w jednorodności ani wyglądzie fizycznym, choć zauważono nieznaczną zmianę koloru.

Etoricoxib charakteryzuje się dobrą przepuszczalnością, z log P około 2,8, ale jego rozpuszczalność jest lepsza przy pH odbytnicy (między pH 7 a 8) w porównaniu do wszystkich innych regionów. Ponieważ lek ma wartość pKa równą 5, może również mieć lepszą absorpcję przy pH odbytnicy.

Długotrwałe zaparcia przyczyniają się do rozwoju hemoroidów ze względu na obecność podrażnień i powiększonych naczyń krwionośnych wewnątrz i wokół odbytu. Gliceryna w czopkach jest również najczęściej stosowana w leczeniu zaparć. Dlatego obecność gliceryny w czopkach do leczenia hemoroidów związanych z zaparciami może być korzystna. Innym powodem jest to, że dodanie gliceryny do czopków zwiększa ich smarowanie i nadaje im właściwości nawilżające, co dodatkowo, w kontakcie z minimalną ilością wody z otaczających tkanek, zwiększa rozpuszczanie czopków. Z drugiej strony, obecność żelatyny w czopkach rozpuszcza się powoli i utrzymuje długotrwałe uwalnianie leku w miejscu aplikacji. Połączenie gliceryny i żelatyny uzupełnia się wzajemnie, aby utrzymać przedłużone uwalnianie leku.

Ponadto leki, które nie są całkowicie rozpuszczalne i zostały rozproszone w czopkach o przeciwstawnych właściwościach, zachęcają lek do opuszczenia płynu. Biorąc pod uwagę ten użyteczny fakt, leki lipofilowe (takie jak nifedypina, diklofenak sodowy itp.) zostały włączone do hydrofilowych baz w celu lepszego dostarczania w miejscu aplikacji.

USP 1151 zaleca stosunek gliceryny: żelatyny: wody 70:20:10 dla czopków. Jednak to badanie zaplanowano z niewielkimi modyfikacjami powyższego stosunku, aby uzyskać odpowiednią formulację o przedłużonym uwalnianiu. W badaniu zastosowano glicerynę: żelatynę: wodę w stosunkach od 60 do 65:20 do 25:7 do 17. Badanie zaplanowano w celu podtrzymania uwalniania leku z formułowanych czopków przez okres 8-10 godzin, co jest preferowane podczas snu.

Badania wykazały, że czopki z partii SB2 charakteryzowały się bardzo dobrym wyglądem fizycznym z optymalną twardością, czasem rozpadu i zmiennością masy. Ponadto, z badań analizy tekstury wynika również, że sformułowane czopki mają dobrą siłę adhezyjną i przyczepność, co demonstruje ich przydatność w zapobieganiu wyciekowi z odbytu i przedostawaniu się leku do okrężnicy. Elastyczność sformułowanych czopków, jako stringiness, również okazała się odpowiednia. Uwalnianie leku in vitro, jako ważne badanie do przewidywania losu sformułowanych czopków in vivo, wykazało pożądany wzorzec uwalniania z uwolnieniem etoricoxibu na poziomie 98,14±13,50% w ciągu 10 godzin, a to uwalnianie leku było oparte na dyfuzji, co jest oczekiwane jako odpowiednie dla tego typu formulacji.

Dlatego, na podstawie ocen in vitro sformułowanych czopków, można stwierdzić, że obecna praca ma przyszłościowy zakres i powinna być eksplorowana do dalszych badań ich aktywności w liniach komórkowych i in vivo. Opracowane czopki rektalne z etoricoxibem mogą stanowić skuteczną alternatywę w leczeniu bólu i stanu zapalnego związanego z hemoroidami, zwłaszcza u pacjentów z nietolerancją doustnych NLPZ. Dodatkową zaletą jest obecność gliceryny, która może być korzystna w przypadku hemoroidów związanych z zaparciami.

Podsumowanie

Badanie przedstawia innowacyjne podejście do leczenia hemoroidów poprzez opracowanie czopków zawierających etoricoxib – selektywny inhibitor COX-2. Formuła łączy żelatynę i glicerynę w odpowiednich proporcjach, zapewniając kontrolowane uwalnianie leku przez okres 8-10 godzin. Najlepsze wyniki osiągnięto w przypadku partii SB2, która wykazała optymalną twardość, czas rozpadu i zmienność masy, przy uwalnianiu etoricoxibu na poziomie 98,14% w ciągu 10 godzin. Badania potwierdziły stabilność termiczną preparatu oraz brak interakcji między składnikami. Opracowane czopki stanowią obiecującą alternatywę dla pacjentów z nietolerancją doustnych NLPZ, oferując skuteczne działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne, a dodatkowo, dzięki zawartości gliceryny, mogą być szczególnie korzystne w przypadku hemoroidów związanych z zaparciami.

Bibliografia

SONULE Bhavna, KHAIRNAR Yogesh, MEHETRE Nikhil, KUMAR Suraj and KUMAR Lalit. Formulation and Characterization of Etoricoxib Suppositories for the Management of Hemorrhoids. Turkish Journal of Pharmaceutical Sciences 22(1), 46-54. DOI: https://doi.org/10.4274/tjps.galenos.2024.83583.