Utrwalony rumień polekowy po etoricoxibie: diagnostyka i alternatywy

Czy etoricoxib może wywołać utrwalony rumień polekowy?

Utrwalony rumień polekowy (FDE, fixed drug eruption) stanowi 14-22% wszystkich skórnych reakcji polekowych i charakteryzuje się pojawianiem się zmian w tych samych miejscach po każdej ekspozycji na lek sprawczy. Etoricoxib, selektywny inhibitor COX-2 szeroko stosowany w praktyce klinicznej, rzadko był opisywany jako czynnik wywołujący FDE. Autorzy z Journal of Clinical Medicine przedstawiają przypadek 53-letniej pacjentki, u której etoricoxib w dawce 60 mg wywołał charakterystyczne zmiany skórne pojawiające się już 8 godzin po przyjęciu leku.

FDE to opóźniona reakcja nadwrażliwości typu IVc, w której aktywacja rezydentnych limfocytów CD8+ prowadzi do uszkodzenia warstwy podstawnej naskórka. Zmiany pojawiają się jako pojedyncze lub liczne, dobrze odgraniczone placki rumieniowo-fioletowe, które mogą być bolesne lub swędzące. Po ustąpieniu zmian utrzymuje się przebarwienie, które nasila się z każdym kolejnym nawrotem. Przypadek ten jest istotny ze względu na rzadkość etoricoxibu jako czynnika sprawczego oraz zastosowanie otwartego testu doustnego do potwierdzenia diagnozy.

Jak przebiegała reakcja u pacjentki?

Pacjentka z wywiadem nadciśnienia tętniczego, autoimmunologicznego zapalenia tarczycy i kamicy nerkowej zgłosiła się z powodu wysypki składającej się z okrągło-owalnych, intensywnie rumieniowych plam, niektóre z centralną pęcherzykowością. Zmiany zlokalizowane były na grzbietowej powierzchni lewej ręki i tylnej powierzchni podudzia, towarzyszył im świąd skóry o umiarkowanym nasileniu.

Wysypka pojawiła się około 8 godzin po przyjęciu tablety etoricoxibu 60 mg. Pacjentka podała, że rok wcześniej rozwinęły się u niej dwie podobne zmiany, które samoistnie ustąpiły, również po przyjęciu tego samego leku. Badanie fizykalne wykazało obecność na kończynach licznych okrągło-owalnych, intensywnie rumieniowych, dobrze odgraniczonych plam, niektóre z centralnym pęcherzykiem, o średnicach od 1 do 8 cm.

Wdrożono leczenie miejscowymi preparatami kortykosteroidowymi (krem hydrokortyzonowy 1%) przez dwa dni, następnie dwukrotne dziennie stosowanie kortykosteroidów miejscowych oraz leki przeciwhistaminowe (desloratadyna 5 mg raz dziennie). Po dwóch miesiącach pacjentka nadal prezentowała dobrze odgraniczone, okrągłe, owalne plamy przebarwień o średnicy 3 cm na ręce i nodze.

Jakie metody diagnostyczne zastosowano?

Ponieważ test płatkowy jest zalecany jako pierwszy krok diagnostyczny w FDE, wykonano test z etoricoksybem (30% w petrolatum), zarówno na zdrowej skórze, jak i na obszarze, który pozostał przebarwiony. Test płatkowy przygotowano jako 30% (w/w) zawiesinę leku w petrolatum, zgodnie z dostępną literaturą dotyczącą nienatychimiowych reakcji polekowych. Odczyt testu skórnego wykonano po 48 i 72 godzinach – był ujemny w obu obszarach.

Ponieważ pacjentka nie miała uogólnionego polekowego utrwalonego rumienia, uznano, że ryzyko ciężkich reakcji niepożądanych nie jest wysokie i podjęto decyzję o przeprowadzeniu otwartego testu prowokacji doustnej. Test wykonano w warunkach szpitalnych, przy ciągłym monitorowaniu, z natychmiast dostępnym sprzętem reanimacyjnym, a pacjentka wyraziła pisemną świadomą zgodę po poinformowaniu o wszystkich zagrożeniach.

W otwartym teście prowokacji doustnej rozpoczęto od 10% przepisanej dawki 60 mg (czyli 6 mg etoricoxibu), a ponieważ nie wystąpiły żadne zmiany miejscowe ani ogólnoustrojowe, kontynuowano podawanie 10% dawki dobowej (6 mg etoricoxibu) co 30 minut. Następnie podano 20% dawki 60 mg etoricoxibu (12 mg etoricoxibu) co 30 minut jeszcze czterokrotnie, monitorując pacjentkę przez cały ten okres.

Osiem godzin po podaniu dawki terapeutycznej pacjentka ponownie rozwinęła, w tych samych miejscach, dobrze odgraniczone, rumieniowe, okrągło-owalne plamy oraz dwie dodatkowe plamy: jedną rumieniową płytkę z kilkoma pęcherzykami zlokalizowaną w górnej jednej trzeciej podudzia i drugą na przedramieniu, o średnicy dwóch centymetrów. Ponownie zastosowano leczenie przeciwhistaminowe i miejscowe kortykosteroidy dwa razy dziennie, z powolną, korzystną ewolucją i utrzymującym się przebarwieniem w dotkniętych miejscach po sześciu tygodniach.

Czy celekoksyb stanowi bezpieczną alternatywę?

W literaturze opisano przypadki reaktywności krzyżowej między strukturalnie niepowiązanymi NLPZ oraz między etoricoksybem a celekoksybem. W celu zaoferowania pacjentce bezpieczniejszej alternatywnej terapii przeciwzapalnej, postanowiono przeprowadzić testowanie celekoksybu.

Wykonano test płatkowy z celekoksybem zarówno na obszarach czystych, jak i przebarwionych. Zastosowano 30% (w/w) celekoksybu w wazelinie przy użyciu komór Finna z okresami okluzji wynoszącymi 24 godziny. Nie zaobserwowano pozytywnej reakcji na celekoksyb ani w skórze zmienionej chorobowo, ani w skórze normalnej.

Ponieważ test płatkowy z etoricoksybem był ujemny, podczas gdy otwarty test prowokacji doustnej był dodatni, podjęto decyzję o przeprowadzeniu również otwartego testu prowokacji doustnej z celekoksybem. Test prowokacji doustnej z celekoksybem 100 mg przeprowadzono również w warunkach szpitalnych z założoną linią dożylną i ciągłym monitorowaniem. Lek podawano w przyrostach po 25 mg co 30 minut, test prowokacji trwał dwie godziny, podczas gdy monitorowanie kontynuowano przez 48 godzin. Pacjentka nie wykazała żadnych objawów klinicznych, a podczas kontroli po siedmiu dniach nie zaobserwowano żadnych reakcji skórnych.

Jaki mechanizm odpowiada za FDE?

FDE reprezentuje opóżnioną reakcję nadwrażliwości napędzaną przez limfocyty CD8+. W ciągu pierwszych ośmiu godzin po ekspozycji na czynnik sprawczy limfocyty CD8+ ulegają aktywacji i uwalniają cytokiny prozapalne – TNF-alfa, interferon-γ, perforynę i granzymy B – które działają na melanocyty i keratynocyty warstwy podstawnej. Powstałe uszkodzenie melanocytów powoduje uwalnianie melaniny do skóry właściwej, proces regulowany przez interleukynę (IL)-10, która jest produkowana przez aktywację regulatorowych limfocytów T FoxP3+CD4+ w ciągu pierwszych 24 godzin.

Po zaprzestaniu stosowania leku sprawczego warstwa podstawna naskórka zaczyna się regenerować, podczas gdy komórki zapalne ulegają apoptozie. Podczas tego procesu naprawczego makrofagi skórne fagocytują melaninę, która przedostała się do skóry właściwej, i utrzymują się w miejscu zmian, powodując pozostałe przebarwienie. Keratynocyty warstwy podstawnej uwalniają IL-15, która wspiera rozwój rezydentnych limfocytów T CD8+ pamięci, które przyczyniają się do nawrotu FDE w tym samym miejscu anatomicznym.

Klinicznie, zmiany w FDE zazwyczaj pojawiają się na kończynach (dłoniach i stopach) oraz w obszarach z cienką skórą (wargi, genitalia i okolica okołoodbytowa), ale mogą wystąpić w dowolnej części ciała. Świąd i ból mogą poprzedzać zmiany lub stan może być bezobjawowy. Charakterystyczną cechą FDE jest nawrót pojedynczych lub licznych zmian skórnych i/lub śluzówkowych jako dobrze odgraniczonych, okrągłych lub owalnych plam purpurowych lub brązowawych.

Które leki najczęściej wywołują FDE?

Różnorodne leki mogą być odpowiedzialne za FDE, przy czym antybiotyki i NLPZ są najczęstszymi sprawcami. Rzadziej sedatywy, leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwnadciśnieniowe i kilka innych leków również zostały zidentyfikowane jako przyczyny FDE.

Kategorią leków bardzo rzadko zaangażowaną w to schorzenie są benzodiazepiny, takie jak lorazepam, lormetazepam czy chlordiazepoksyd. Rzadkim wyzwalaczem tego stanu jest chlordiazepoksyd, który niedawno został zaangażowany w przypadku pacjenta z uzależnieniem od alkoholu przyjętego do specjalistycznej kliniki w celu leczenia tego uzależnienia. W ciągu 24 godzin od podania w dawce 60 mg/dzień pacjent rozwinął przebarwione plamy na kończynach i tułowiu.

Odrębną kategorię leków stanowią przeciwciała monoklonalne, które wniosły liczne korzyści do medycyny, szczególnie dla pacjentów onkologicznych, poprzez ich precyzyjne działanie na komórki nowotworowe. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami dermatologicznymi na przeciwciała monoklonalne są zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN), FDE i rumień wielopostaciowy (EM). Zaobserwowano, że inhibitory punktów kontrolnych anty-PD1, takie jak pembrolizumab, niwolumab i sintilimab, są przeciwciałami monoklonalnymi odpowiedzialnymi za wywoływanie ciężkich reakcji dermatologicznych, mianowicie SJS/TEN i EM.

Przeciwciała monoklonalne związane z indukcją FDE to inhibitory TNF-alfa. Adalimumab jest najczęściej zgłaszanym przeciwciałem monoklonalnym w tej kategorii i może wywoływać reakcje nawet do 12 dni po rozpoczęciu leczenia. Inną kategorią antybiotyków, które mogą często powodować FDE, są chemioterapeutyki, szczególnie trimetoprim-sulfametoksazol, stosowany w zakażeniach układu oddechowego, pokarmowego i moczowego.

Czy istnieje genetyczna predyspozycja do FDE?

Odnotowano związek między określonymi formami polekowych reakcji nadwrażliwości a antygenami zgodności tkankowej (HLA). W Wietnamie istnieje silny związek między allelem HLA-A02:07 a FDE wywołanym przez trimetoprim-sulfametoksazol. Osoby, które posiadają allel HLA-A02:07, są 3,33 razy bardziej narażone na rozwój FDE indukowanego przez trimetoprim-sulfametoksazol niż osoby, które nie posiadają tego allelu.

Zaobserwowano również inne korelacje między allelami HLA a innymi schorzeniami dermatologicznymi, mianowicie toksyczną nekrolizą naskórka (TEN) i zespołem Stevensa-Johnsona (SJS). Ważna korelacja w populacji chińskiej z SJS/TEN została zidentyfikowana między aromatycznymi lekami przeciwdrgawkowymi – w tym karbamazepiną, fenytoiną, okskarbazepiną i lamotryginą – a allelem HLA-B15:02. Dodatkowo HLA-B58:01 był związany z podawaniem allopurynolu w tej populacji.

W populacji japońskiej wykazano, że HLA-B15:11 predysponuje do SJS/TEN wywołanego karbamazepiną, podczas gdy HLA-A02:06 był związany z SJS/TEN wywołanym paracetamolem. Wcześniej zgłoszono, że możliwa predyspozycja genetyczna do FDE istnieje w zależności od poziomu ekspresji genu HLA-B22. Zatem test podatności oparty na HLA-B22 można również rozważyć jako część procedury diagnostycznej.

Z jakimi schorzeniami należy różnicować FDE?

FDE można zdiagnozować klinicznie, ale badanie histopatologiczne wycinka skóry ujawnia zapalenie skóry z interfejsem z melanofagami i eozynofilami. We wczesnych stadiach można zaobserwować izolowane apoptotyczne keratynocyty, zwyrodnienie wakuolarne, obrzęk skóry właściwej i powierzchowny okołonaczyniowy naciek zapalny składający się z limfocytów i eozynofilów. Pęcherzyki są podnaskórkowe. W późnych zmianach obserwuje się melanofagi w górnej części skóry właściwej, odpowiadające przebarwieniu pozapalnemu.

Istnieje kilka stanów, które należy rozważyć w diagnostyce różnicowej, w zależności od obrazu klinicznego i lokalizacji. Wśród nich należy wymienić: reakcję pęcherzową na ukąszenia owadów, pemfigoid pęcherzowy i inne autoimmunologiczne choroby pęcherzowe, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczną nekrolizę naskórka (zespół Lyella). W przypadku zmian w jamie ustnej diagnostyka różnicowa obejmuje zakażenie herpesowe (herpes simplex), owrzodzenia aftozne lub autoimmunologiczne choroby pęcherzowe błony śluzowej jamy ustnej.

Powikłania utrwalonych rumieni polekowych mogą obejmować pojawienie się pęcherzyków i nadżerek na zmianach, czasami z towarzyszącym dyskomfortem lub bólem miejscowym. W niektórych przypadkach mogą wystąpić reakcje krzyżowe z innymi lekami z tej samej klasy farmakologicznej, zwiększając ryzyko nawrotu zmian. Uogólniona pęcherzowa postać utrwalonego rumienia polekowego może być powikłana utratą płynów, zaburzeniami elektrolitowymi i zakażeniami wtórnymi – sytuacje te wymagają niezwłocznego leczenia i starannego monitorowania.

Jakie wnioski płyną z tego przypadku klinicznego?

Przedstawiony przypadek dokumentuje rzadką reakcję FDE wywołaną przez etoricoxib, selektywny inhibitor COX-2 powszechnie stosowany w praktyce klinicznej. Diagnoza została potwierdzona poprzez dodatni otwarty test prowokacji doustnej, mimo negatywnego wyniku testu płatkowego, co podkreśla ograniczenia standardowych testów skórnych w diagnostyce FDE. Test prowokacji doustnej pozostaje najbardziej wiarygodną metodą diagnostyczną, ale wymaga przeprowadzenia w kontrolowanych warunkach szpitalnych.

Kluczowym odkryciem jest wykazanie, że celekoksyb może stanowić bezpieczną alternatywę dla pacjentów z FDE wywołanym przez etoricoxib. Zarówno test płatkowy, jak i otwarty test prowokacji doustnej z celekoksybem były ujemne, co sugeruje brak reaktywności krzyżowej między tymi dwoma selektywnymi inhibitorami COX-2 w tym konkretnym przypadku. To obserwacja istotna klinicznie, pozwalająca na kontynuację terapii przeciwzapalnej u pacjentów z FDE.

Przypadek ten podkreśla znaczenie dokładnego wywiadu lekarskiego i rozważenia FDE w diagnostyce różnicowej u pacjentów przyjmujących NLPZ, którzy prezentują charakterystyczne zmiany skórne. Edukacja pacjentów dotycząca wczesnych objawów i dokumentowanie zmian fotograficzne mogą być pomocne w monitorowaniu i ustaleniu diagnozy. Ze względu na rosnące stosowanie leków przeciwzapalnych, szczególnie wśród osób starszych z wielolekowością, świadomość możliwości wystąpienia FDE jest kluczowa dla właściwego postępowania klinicznego.